Zatrzymać ukąszenia: śledzenie zmian allosterycznych w kanałach sodowych w odpowiedzi na wiązanie insektycydów oraz projektowanie selektywnych, aktywowanych światłem acylowych sulfonamidów. Analiza podstaw molekularnych procesu szybkiej inaktywacji

Identyfikator grantu: PT01065

Kierownik projektu: Beata Niklas

Uniwersytet Mikołaja Kopernika

Wydział Nauk Biologicznych i Weterynaryjnych

Toruń

Data otwarcia: 2023-05-23

Streszczenie projektu

Komary to najniebezpieczniejsze zwierzęta na świecie. Przenoszą one groźne choroby, takie jak malaria, denga, gorączka zika, żółta febra czy gorączka Zachodniego Nilu. Główną metodą ograniczenia ich rozprzestrzeniania jest stosowanie środków odstraszających owady (repelentów) lub je zabijających - insektycydów. Niestety, komary i inne insekty wykształciły odporność na wiele klas używanych dotychczas środków chemicznych. Pierwszym krokiem do wynalezienia nowych związków z powodzeniem zwalczających insekty jest poznanie mechanizmów molekularnych działania substancji już istniejących oraz odporności na nie.
Wiele insektycydów działa poprzez blokowanie bramkowanych napięciem kanałów sodowych. Są to białka błonowe odpowiedzialne za transport jonów sodu i fazę depolaryzacji potencjałów czynnościowych w neuronach i komórkach mięśniowych. Wiążące się do kanału insektycydy zaburzają cykl jego pracy, co prowadzi do paraliżu i śmierci owada. Szczegółowy obraz tego mechanizmu, podobnie jak procesu szybkiej inaktywacji kanału, nie jest jednak dobrze znany.
W tym projekcie, znajdujemy miejsca wiązania insektycydów w kanałach sodowych komara, karaczana i człowieka (dokowanie molekularne). Przeprowadzając symulacje komputerowe dynamiki molekularnej ruchu kompleksów insektycyd-kanał, szukamy zmian konformacyjnych w kanałach prowadzących do ich przedłużonej aktywacji oraz inaktywacji. W kolejnym kroku chcemy zaprojektować specyficzne dla owadów, aktywowane światłem insektycydy sulfonamidowe z grupą funkcyjną światłoczułego azobenzenu. Związki, które będą dawały najlepsze rezultaty w badaniach komputerowych, zostaną przetestowane eksperymentalnie na neuronach karaczana. Pomiary przepływu prądów sodowych metodą patch-clamp umożliwią nam zbadanie, jak wywołana naświetlaniem zmiana konformacji zaprojektowanych związków wpływa na owadzie kanały sodowe.
Projekt pozwoli lepiej zrozumieć proces szybkiej inaktywacji kanałów sodowych. Będzie stanowił też pierwszy krok do wytworzenia nowej klasy sterowanych światłem insektycydów, które będą działać selektywnie na owady, nie wywołując skutków ubocznych u ludzi.

Publikacje

  1. B. Niklas, J. Rydzewski, B. Lapied, W. Nowak, Toward Overcoming Pyrethroid Resistance in Mosquito Control: The Role of Sodium Channel Blocker Insecticides, International Journal of Molecular Sciences 24 (12), (2023) 10334-10350
  2. Beata Niklas, Neurotoxic ligands interactions with insects membrane proteins, rozprawa doktorska, Nicolaus Copernicus University in Torun -, (2023) 108 stron


← Powrót do spisu projektów

KONTAKT

Nasi konsultanci służą pomocą przyszłym i początkującym użytkownikom specjalistycznego oprogramowania zainstalowanego na Komputerach Dużej Mocy w Centrum Informatycznym TASK.

Kontakt w sprawach Komputerów Dużej Mocy, oprogramowania/licencji, grantów obliczeniowych, sprawozdań:

kdm@task.gda.pl

Administratorzy odpowiadają na maile w dni robocze w godzinach 8:00 – 15:00.