Superkomputer: Applications

Celem projektu jest otrzymanie kinetycznej i termodynamicznej charakterystyki mechanizmu działania syntazy ATP. Jest to enzym błonowy, występujący w wewnętrznej błonie mitochondrium, odpowiedzialny za syntezę ponad 90 % komórkowego ATP. Składa się z hydrofilowego kompleksu F1, gdzie zachodzi synteza ATP, i hydrofobowego kompleksu Fo, który odpowiada za transport protonów przez błonę. Oba kompleksy są ze sobą sprzężone: rotacja głównej podjednostki Fo, c-ringu, indukuje rotację gammy, głównej podjednostki F1, której obrót pozwala na syntezę ATP. Dopiero w 2017 roku, w wyniku rozwoju techniki kriomikroskopii elektronowej, udało się ustalić strukturę całego enzymu. Znany jest zarys kompletnego cyklu katalitycznego, jednakże dopiero teraz możliwe jest ustalenie mechanistycznych detali rządzących tym procesem. Taka wiedza pozwoliłaby wyjaśnić niespotykaną wydajność enzymu (ponad 90%), a także efektywniej eksplorować syntazę ATP jako cel molekularny dla leków. Ze względu na złożoność białka (60 podjednostek), projekt będzie wymagał znacznych zasobów obliczeniowych.
Trzy aspekty działania enzymu będą badane równolegle: zmiany konformacyjne w cyklu syntezy ATP w obrębie F1, proces transportu protonów przez Fo, a także sprzężenie pomiędzy obydwoma ww. kompleksami. Badania zostaną przeprowadzone przy pomocy dynamiki molekularnej. We wszystkich przypadkach zostanie wykorzystana metoda wymuszonej rotacji, zaimplementowana w pakiecie Gromacs, a także obliczenia tzw. alchemiczne metody wyznaczania różnic energii swobodnej. Do wyznaczenia profili energii swobodnej determinujących zmiany konformacyjne w obrębie syntazy ATP zostaną użyte techniki wzmocnionego próbkowania ? w szczególności, umbrella sampling z wymianami replik, a także metadynamika w wariancie multiple-walkers. Analizy trajektorii przeprowadzimy za pomocą własnych narzędzi stworzonych przez członków grupy.