Research and Development: Applications

Wprowadzenie: Układ dopełniacza to grupa kilkunastu białek występujących w osoczu krwi i na powierzchni niektórych komórek, który uczestniczy w nieswoistej odpowiedzi odpornościowej, ale jest też związany z mechanizmami odpowiedzi swoistej. Jako cześć składowa układu odpornościowego, układ dopełniacza stanowi pierwszą linie obrony organizmu szczególnie przed zakażeniami bakteryjnymi, wirusowymi i grzybicznymi. Część mutacji pojawiających się w genach kodujących białkowe komponenty układu dopełniacza prowadzi albo do zaburzenia funkcjonowania całego systemu i osłabieniu efektywności układu odpornościowego, albo prowadzi do pojawienia się innych patologii. Jednymi z najczęstszych schorzeń o podłożu genetycznym, a związanym z funkcjonowaniem układu dopełniacza jest kłębuszkowe zapalenie nerek czy np. toczeń układowy. Obecnie dzięki dostępności szybkich i tanich metod sekwencjonowania całych genomów, rozpoznanie stanów patologicznych o podłożu genetycznym jest znacznie łatwiejsze. Niestety samo zidentyfikowanie zmian genetycznych i powiązanie tych zmian ze stanami patologicznymi nie jest informacja wystarczająca do efektywnego planowania terapii medycznych.
Cel projektu: Wyjaśnienie wpływu punktowych mutacji w białkach systemu dopełniacza na przebieg procesów biologicznych w których białka te uczestniczą. Dzięki współpracy z dr hab. Marcinem Okrojem z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego oraz międzynarodową grupą lekarzy klinicystów, mamy dostęp do informacji o zidentyfikowanych w badaniach klinicznych mutacjach w białkach dopełniacza, oraz objawach chorobowych. Wyselekcjonowane typy białek dopełniacza ze zidentyfikowanymi mutacjami będą badane za pomocą technik i metod modelowania molekularnego wspartego analizami bioinformatycznymi. Wyniki symulacji i analiz będą służyły do zaproponowania prawdopodobnego wpływu punktowej mutacji na aktywność danego białka bądź funkcjonowanie odpowiedniego procesu biologicznego, następnie ta hipoteza będzie weryfikowana eksperymentalnie w odpowiednich badaniach in vitro (przeprowadzanych przez naszych współpracowników) [1]. W efekcie możliwe będzie poznanie wpływu punktowej mutacji w białkach grupy dopełniacza na funkcjonowanie całego układu, co w efekcie pozwoli na zaproponowanie odpowiedniej dla danej mutacji terapii.
Stosowane narzędzia: Pakiet do symulacji dynamiki molekularnej np. AMBER, NAMD; narzędzia bioinformatyczne np. MAFFT, MUSCLE; własne oprogramowanie tworzone w języku Ptyhon 3.0.
[1] Aleksandra Urban, Elena Volokhina, Anna Felberg, Grzegorz Stasiłojć, Anna Maria Blom, Ilse Jongerius, Lambertusvan den Heuvel, MarcelThiel, Stanisław Ołdziej, Emilia Arjona, Santiago Rodriguez de Córdoba, Marcin Okrój. Gain-of-function mutation in complement C2 protein identified in patient with aHUS. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2020, 140; 916-919.e11