Modelowanie in silico selektywności funkcjonalizowanych nanocząstek względem komórek czerniaka oraz ich zdolności przenikania przez barierę krew – mózg
Identyfikator grantu: PT01259
Kierownik projektu: Katarzyna Adamiak
Realizatorzy:
- Iwona Inkielewicz-Stępniak
- Piotr Bełdowski
Gdański Uniwersytet Medyczny
Wydział Farmaceutyczny
Gdańsk
Data otwarcia: 2025-04-10
Planowana data zakończenia grantu: 2028-04-10
Streszczenie projektu
Czerniak jest to nowotwór o wysokiej złośliwości, problematyczny w leczeniu z uwagi na występowanie zjawiska oporności wielolekowej [1]. Współczesne metody leczenia czerniaka opierają się na interwencji chirurgicznej, terapii adjuwantowej, radioterapii, leczeniu systemowym oraz fototerapii. Leczenie systemowe, radioterapia oraz terapia adjuwantowa w głównej mierze są obarczone wieloma działaniami niepożądanymi, które nie pozostają bez wpływu na zdrowe komórki organizmu [2-3]. Wykorzystanie nowoczesnej technologii nanocząstek w celu osiągnięcia efektów celowanej terapii czerniaka, umożliwiłoby ograniczenie lub wyeliminowanie działań niepożądanych związanych z leczeniem systemowym. Selektywne wiązanie się funkcjonalizowanych nanocząstek posiadających na swojej powierzchni sekwencje wiążące się receptorami komórek czerniaka pozwalałoby na wybiórcze hamowanie ich proliferacji oraz inicjację apoptozy komórek zmienionych nowotworowo [4-5].
Ocena selektywnej cytotoksyczności funkcjonalizowanych nanocząstek odbędzie się w modelu in silico. Celem badań jest wykazanie, że sekwencja peptydu RGD wiąże się z integryną na komórkach czerniaka, a także przedstawienie sposobu selektywnego wiązania opioidowego czynnika wzrostu (OGF) z receptorem jądrowym opioidowego czynnika wzrostu (rOGF) na komórkach czerniaka.
Ocena zdolności przenikania funkcjonalizowanych nanocząstek przez błonę biologiczną; barierę krew – mózg w modelu in silico, pozwoli na potencjalne sprawdzenie skuteczności przenikania funkcjonalizowanych nanocząstek przez barierę krew-mózg.
Docelowe konformacje peptydu RGD oraz OGF zostaną wyekstrahowane z symulacji dynamiki molekularnej, a ich interakcje z integryną na komórkach melanoma zostaną przeanalizowane w eksperymentach dokowania w celu określenia obszarów wiązania i aminokwasów peptydu RGD oraz OGF kluczowych dla tych wiązań.
Model ten umożliwiłby predykcję selektywności funkcjonalizowanych nanoczastek oraz ich skuteczność przenikania przez barierę krew-mózg, co pozwoliłoby w przyszłości na potencjalne ograniczenie działań niepożądanych związanych z terapią systemową poprzez selektywne działanie na komórki nowotworowe, podniesienie efektywności i bezpieczeństwa terapii czerniaka.
[1] Sargen, Michael R., et al. Estimated Prevalence, Tumor Spectrum, and Neurofibromatosis Type 1–Like Phenotype of CDKN2A-Related Melanoma-Astrocytoma Syndrome. JAMA Dermatol. 2023, 159, 1112-1118.
[2] Salari, N., et al. Patients’ survival with astrocytoma after treatment: a systematic review and meta-analysis of clinical trial studies. Indian. J. Surg. Oncol. 2022, 13, 329-342.
[3] Dharmarajlu, S., Anuratha, M. Evaluating the Self-Care Efficacy and Needs of Cancer Patients Experiencing Chemotherapy Side Effects. Advancements in Life Sciences 2025, 12, 127-133.
[4] Hersey, P. et al. A randomized phase 2 study of etaracizumab, a monoclonal antibody against integrin alpha(v)beta(3), + or − dacarbazine in patients with stage IV metastatic melanoma. Cancer 2010, 116, 1526–1534.
[5] Budka, J., Kowalski, S., Chylinska, M., Dzierzbicka, K., & Inkielewicz-Stepniak, I. Opioid growth factor and its derivatives as potential non-toxic multifunctional anticancer and analgesic compounds. Curr. Med. Chem. 2021, 28, 673-686.
Ocena selektywnej cytotoksyczności funkcjonalizowanych nanocząstek odbędzie się w modelu in silico. Celem badań jest wykazanie, że sekwencja peptydu RGD wiąże się z integryną na komórkach czerniaka, a także przedstawienie sposobu selektywnego wiązania opioidowego czynnika wzrostu (OGF) z receptorem jądrowym opioidowego czynnika wzrostu (rOGF) na komórkach czerniaka.
Ocena zdolności przenikania funkcjonalizowanych nanocząstek przez błonę biologiczną; barierę krew – mózg w modelu in silico, pozwoli na potencjalne sprawdzenie skuteczności przenikania funkcjonalizowanych nanocząstek przez barierę krew-mózg.
Docelowe konformacje peptydu RGD oraz OGF zostaną wyekstrahowane z symulacji dynamiki molekularnej, a ich interakcje z integryną na komórkach melanoma zostaną przeanalizowane w eksperymentach dokowania w celu określenia obszarów wiązania i aminokwasów peptydu RGD oraz OGF kluczowych dla tych wiązań.
Model ten umożliwiłby predykcję selektywności funkcjonalizowanych nanoczastek oraz ich skuteczność przenikania przez barierę krew-mózg, co pozwoliłoby w przyszłości na potencjalne ograniczenie działań niepożądanych związanych z terapią systemową poprzez selektywne działanie na komórki nowotworowe, podniesienie efektywności i bezpieczeństwa terapii czerniaka.
[1] Sargen, Michael R., et al. Estimated Prevalence, Tumor Spectrum, and Neurofibromatosis Type 1–Like Phenotype of CDKN2A-Related Melanoma-Astrocytoma Syndrome. JAMA Dermatol. 2023, 159, 1112-1118.
[2] Salari, N., et al. Patients’ survival with astrocytoma after treatment: a systematic review and meta-analysis of clinical trial studies. Indian. J. Surg. Oncol. 2022, 13, 329-342.
[3] Dharmarajlu, S., Anuratha, M. Evaluating the Self-Care Efficacy and Needs of Cancer Patients Experiencing Chemotherapy Side Effects. Advancements in Life Sciences 2025, 12, 127-133.
[4] Hersey, P. et al. A randomized phase 2 study of etaracizumab, a monoclonal antibody against integrin alpha(v)beta(3), + or − dacarbazine in patients with stage IV metastatic melanoma. Cancer 2010, 116, 1526–1534.
[5] Budka, J., Kowalski, S., Chylinska, M., Dzierzbicka, K., & Inkielewicz-Stepniak, I. Opioid growth factor and its derivatives as potential non-toxic multifunctional anticancer and analgesic compounds. Curr. Med. Chem. 2021, 28, 673-686.