Wykorzystanie modelu fundamentalnego w toksykologii

Współczesna toksykologia coraz częściej opiera się na metodach chemoinformatycznych i predykcyjnych modelach QSAR, jednak aktualny stan literatury wskazuje, że większość stosowanych do dziś modeli bazuje na klasycznych technikach uczenia maszynowego. Są to narzędzia, które wymagają czasochłonnego przygotowania deskryptorów, żmudnej optymalizacji parametrów oraz ręcznego doboru cech, co znacząco ogranicza ich skalowalność i zdolność uogólniania. Jednocześnie badania toksykologiczne pozostają kosztowne, skomplikowane logistycznie i wciąż w dużym stopniu zależne od eksperymentów na zwierzętach, co również spowalnia proces wprowadzania nowych substancji na rynek.

Tradycyjne modele, choć szeroko stosowane, mają trudność w uchwyceniu złożonych zależności struktura–aktywność, szczególnie w przypadku nowych klas związków chemicznych lub przy niepełnych i heterogenicznych danych co jest bardzo powszechne w realnych zbiorach danych. W efekcie ich trafność predykcyjna bywa niska, a możliwości ekstrapolacji ograniczone. Z tego względu istnieje potrzeba opracowania metod, które w sposób bardziej kompleksowy odzwierciedlą przestrzeń chemiczną oraz procesy biologiczne stojące za toksycznością.

Proponowanym rozwiązaniem jest wykorzystanie modeli fundamentalnych w tym SMI-TED do projektowania i oceny ryzyka toksykologicznego. Modele fundamentalne stanowią nową generację narzędzi obliczeniowych, które dzięki trenowaniu na ogromnych zestawach danych chemicznych i biologicznych potrafią uchwycić wielowymiarowe relacje między strukturą molekularną a jej właściwościami. Wprowadzenie ich do modelowania toksyczności QSAR stwarza szansę na radykalne zwiększenie skuteczności predykcji, automatyzację analizy chemicznej oraz eliminację wielu etapów wymagających ręcznej interwencji. Zasadniczym pytaniem badawczym projektu jest, w jakim stopniu modele fundamentalne mogą poprawić wydajność i jakość predykcji QSAR w toksykologii w porównaniu z metodami klasycznymi.

Realizacja projektu będzie opierała się na kilku kluczowych etapach. Pierwszym etapem, przeprowadzona zostanie standaryzacja i przygotowanie zbiorów danych toksykologicznych (do 100 tysięcy związków na jeden zbiór danych) pochodzących z publicznych repozytoriów obejmujące optymalizację struktur związków chemicznych. Następnie model fundamentalny SMI-TED zostanie dostosowany i zastosowany do generowania reprezentacji molekularnych oraz predykcji wybranych end-pointów toksyczności. Performance modelu fundamentalnego zostanie porównany z wynikami uzyskiwanymi przez klasyczne metody QSAR oraz współczesne architektury deep learning. Kolejnym etapem metodologii będzie analiza interpretowalności predykcji, umożliwiająca powiązanie wyników z mechanistycznym rozumieniem toksyczności. Całość prac będzie wymagać intensywnego wykorzystania zasobów obliczeniowych, obejmującym zarówno trenowanie, jak i walidację modeli na dużą skalę.

Projekt ma szansę dostarczyć nowej wiedzy na temat reprezentacji molekularnych generowanych przez modele fundamentalne oraz ich użyteczności w toksykologii obliczeniowej. Oczekiwanym rezultatem jest również ograniczenie konieczności prowadzenia eksperymentów in vivo, co zarówno obniży koszty, jak i zminimalizuje obciążenia etyczne. W konsekwencji projekt przyczyni się do rozwoju nowej generacji predykcyjnych modeli toksyczności, które mogą istotnie usprawnić proces projektowania bezpiecznych substancji chemicznych i zwiększyć efektywność całego procesu oceny ryzyka.