Modelowanie oddziaływań związków biologicznie czynnych z celami molekularnymi (kwasami nukleinowymi oraz błonami

Modelowanie oddziaływań związków biologicznie czynnych z celami molekularnymi (kwasami nukleinowymi oraz błonami biologicznymi)” ma na celu wyjaśnienie mechanizmów molekularnych odpowiedzialnych za aktywność biologiczną wybranych klas związków o istotnym potencjale farmakologicznym. Badania będą obejmowały dwie główne grupy układów: (i) pochodne akrydyny (głównie imidazoakrydonu, triazoloakrydonu oraz nitroakrydyny) oddziałujące z kwasami nukleinowymi oraz (ii) pochodne amfoterycyny B i aromatycznych makrolidów polienowych (w szczególności partrycyny) oddziałujące z modelowymi błonami biologicznymi zawierającymi cholesterol lub ergosterol.

Celem obliczeń będzie określenie preferowanych trybów wiązania, stabilności kompleksów, ścieżek reorganizacji strukturalnej oraz czynników odpowiedzialnych za selektywność oddziaływań. W przypadku układów kwasów nukleinowych planowane jest modelowanie kompleksów ligand–DNA/RNA, analiza trwałości wiązania oraz rekonstrukcja krajobrazów swobodnej energii dla procesów rozpoznania molekularnego i zmian konformacyjnych. W przypadku układów błonowych badania będą koncentrować się na mechanizmach rozpoznania steroli, organizacji agregatów ligandów w błonie oraz wpływie budowy chemicznej związków na właściwości strukturalne i dynamiczne dwuwarstwy lipidowej.

Podstawową metodą obliczeniową będą symulacje dynamiki molekularnej prowadzone z wykorzystaniem pakietu GROMACS wspomaganego pluginem PLUMED, w tym technik zaawansowanego próbkowania (m.in. metadynamiki). W wybranych przypadkach stosowane będą również pakiety AMBER oraz NAMD, zależnie od specyfiki układu i wymagań metodologicznych. Parametryzacja nowych cząsteczek, w szczególności wyznaczanie parametrów elektrostatycznych i analiza właściwości kwasowo-zasadowych (pKa), będzie wykonywana z użyciem programu GAUSSIAN16 oraz obliczeń kwantowochemicznych.

Projekt ma charakter systematyczny i porównawczy, co oznacza konieczność przeprowadzenia serii symulacji dla wielu analogów chemicznych, wariantów składu błon oraz alternatywnych stanów protonacyjnych badanych związków. Uzyskane wyniki posłużą do identyfikacji zależności struktura–oddziaływanie oraz do racjonalizacji obserwowanej aktywności biologicznej i selektywności badanych klas związków. Obliczenia będą także stanowiły wsparcie interpretacyjne dla danych eksperymentalnych (m.in. spektroskopowych i biologicznych), umożliwiając integrację wyników eksperymentu i modelowania komputerowego w spójny opis mechanizmu działania.

Pojedyncze zadanie obliczeniowe będzie zazwyczaj wykorzystywać 1–2 nody obliczeniowe, natomiast w bardziej wymagających przypadkach (szczególnie symulacje metadynamiki dla dużych układów błonowych lub złożonych kompleksów) zapotrzebowanie wzrośnie do 5–10 nodów. Charakter projektu wymaga prowadzenia wielu obliczeń równoległych i długich kampanii symulacyjnych, co uzasadnia wykorzystanie infrastruktury wysokowydajnych obliczeń CI TASK. Dostęp do zasobów obliczeniowych pozwoli na osiągnięcie odpowiedniej skali próbkowania, poprawę jakości statystycznej wyników oraz realizację celów projektu w zakładanym horyzoncie czasowym.