Superkomputer KDM: Zastosowania

Złożoność i wielowymiarowość procesów biochemicznych, uczyniła je przez lata główną tematyką badawczą wielu zespołów naukowych, mających na celu nie tylko wytłumaczenie dokładnych zależności między poszczególnymi elementami komórki, ale również wykorzystanie wiedzy na ich temat w innych dziedzinach nauki, takich jak chemia medyczna, czy nanotechnologia. Pomimo wspomnianego zainteresowania, wiele szlaków metabolicznych, jak i mechanizmów działania konkretnych biocząsteczek pozostaje nie scharakteryzowane, a szczególnie, w niedostępnej dla większości metod eksperymentalnych, skali atomowej. Jednym z najbardziej znanych enzymów o niezwykle istotnej roli w gospodarce energetycznej komórki, a jednocześnie nie w pełni wyjaśnionym mechanizmie molekularnym, jest Syntaza ATP, ostatnie białko reakcji fosforylacji oksydacyjnej.

To, obecne w komórkach wszystkich żywych organizmów białko, należące do rodziny F-ATPaz, odpowiedzialne jest za katalizowanie reakcji syntezy cząsteczek adenozynotrifosforanu (ATP) zapewniając tym samym źródło energii, dla większości komórkowych procesów biochemicznych. Wszystkie trzy kompleksy Syntazy; mitochondrialny, chloroplastowy oraz prokariotyczny wyróżnione ze względu na miejsce występowania białka, składają się z dwóch domen, których aktywność jest ściśle skorelowana, hydrofobowej domeny Fo oraz hydrofilowej domeny F1. Zakotwiczona w membranie domena Fo stanowi motor molekularny, którego ruch obrotowy napędzany jest przez translokacje kationów wodorowych w poprzek błony komórkowej zgodnie z wytworzonym w poprzednich etapach fosforylacji, gradientem elektrochemicznym. Ruch ten, napędza obrót mechanicznie sprzężonej z domeną Fo, podjednostki γ domeny F1, co indukuje periodyczne zmiany konformacyjne w tak zwanym heksamerze katalitycznym umożliwiając z niezwykłą wydajnością syntezę ATP w trzech dostępnych miejscach katalitycznych. Dokładny mechanizm molekularny działania zarówno jednej jak i drugiej domeny, pozostaje jedynie częściowo opisany. Między innymi, sposób w jaki energia rotującej podjednostki γ jest przekształcana w energię konformacyjną, czy jednokierunkowość rotacji pierścienia c (główny element podjednostki Fo) stanowią pytania, na które zajmujące się tematyką białka zespoły, starają się obecnie odpowiedzieć.

Istotnym czynnikiem, mogącym rzucić nowe światło na mechanizm działania białka, są wyniki z kriomikroskopii elektronowej (cryo-EM), które w ostatnich latach dostarczyły danych strukturalnych przedstawiających nie opisane wcześniej stany konformacyjne. Głównym celem prowadzonych w naszym zespole badań jest wykorzystanie nowych danych empirycznych do stworzenia uniwersalnego modelu obliczeniowego Syntazy ATP, łączącego dotychczasowe odkrycia eksperymentalne z wynikami badań teoretycznych. Wytłumaczenie niezwykłej wydajności transferu i konwersji energii poprzez zarówno domenę Fo jak i F1 białka, przez złożoność strukturalną enzymu, będzie wymagała kompleksowego i wielopoziomowego podejścia, wykorzystującego szeroki zakres metod obliczeniowych, od metod kwantowomechanicznych, przez tradycyjne symulacje dynamiki molekularnej bazującej na polach siłowych, czy potencjalnie metody uczenia maszynowego.

Zaprojektowany model obliczeniowy stanowić będzie nie tylko istotny wkład w badania Syntazy ATP, ale również będzie mógł w przyszłości zostać przełożony na inne rotory molekularne czy te naturalnie występujące w organizmie, czy też te zaprojektowane z myślą o wykorzystaniu w nanotechnologii. Dokładne scharakteryzowanie mechanizmu działania, pozwoli również na bardziej wydajne wykorzystanie go jako celu molekularnego na przykład przy projektowaniu nowych cząsteczek biologicznie aktywnych o działaniu przeciwbakteryjnym, mogących stanowić obiecującą alternatywę, dla aktualnie istniejących związków skierowanych na to białko, jak na przykład oligomycyny, czy bedakiliny.