Logowanie do System sprawozdań KDM

Symulacja oddziaływań Amfoterycyny B z błoną fosfolipidową

Kierownik projektu: Maciej Bagiński

Politechnika Gdańska

Wydział Chemiczny

Gdańsk

Streszczenie projektu

Symulacja układu błona fosfolipidowa - amfoterycyna B przeprowadzona z wykorzystaniem metody dynamiki molekularnej dostarczyła interesujących informacji na temat oddziaływań AMB z powierzchnią błony fosfolipidowej.

W startowej geometrii użytej do obliczeń dłuższa oś AMB była równoległa do płaszczyzny błony fosfolipidowej. Tego rodzaju orientacja umożliwiała wystąpienie wystąpienie wielu oddziaływań typu wiązania wodorowego pomiędzy grupami hydroksylowymi amfoterycyny B, a polarną głową cząsteczek fosfolipidów. Po około 200 ps symulacji amfoterycyna B zmieniła orintrację na prostopadłą do błony fosfolipidowej. Szczególnie silne ddziaływanie elektrostatyczne obserwuje się przez większość czasu trwania symulacji (~300 ps) pomiędzy tlenami grupy karboksylowej AMB, a azotem grupy aminowej jednego z fosfolipidów. Odziaływanie to wydaje się być odpowiedzialne za wspólną dyfuzję cząsteczki AMB i ww. fosfolipidu. Jednakże pomimo wystąpienia zjawiska wspólnej dyfuzji cząsteczek AMB i fosfolipidu nie udało się zaobserwować procesu wnikania amfoterycyny B do błony fosfolipidowej. Obserwowano jedynie niewielkie zbliżenie się AMB do błony w stosunku do geometrii startowej. Na podstawie uzyskanych wyników można postulować, iż zjawisko wnikania cząsteczki AMB do błony fosfolipidowej nie zachodzi na drodze pasywnej dyfuzji. Dlatego też należy rozważyć możliwość występowania innego rodzaju mechanizmu zjawiska przechodzenia AMB do błony fosfolipidowej. Jednym z możliwych do zaproponowania wyjaśnień wydaje się być tzw. zjawisko flip-flop, polegające na spontanicznym lub też katalizowanym enzymatycznie przechodzeniu fosfolipidu z jednej warstwy błony do drugiej. Można przyjąć zatem jest iż, amfoterycyna B silnie oddziaływująca z fosfolipidem jest wciągana do błony fosfilipidowej w chwili kiedy fosflipid ten przechodzi na ?drugą? stronę błony. Mechanizm ten wydaje się być najbardziej prawdopodobny, gdyż istnieją dowody doświadczalne według, których AMB zwiększa częstotliwość występowania zjawiska flip-flop w błonach komórkowych erytrocytów. W chwili obecnej prowadzona jest dalsza analiza wyników obliczeń, która pozwoli na uzyskanie większej ilości informacji na temat natury oddziaływań pomiędzy cząsteczką AMB a błoną fosfolipidową. Wśród wybranych do analizy parametrów znajdują się:

- Wyznaczenie współczynnika dyfuzji w płaszczyźnie błony dla cząsteczki AMB i oddziaływującego z nią fosfolipidu.

- Wyznaczenie rozkładu gęstości dla atomów fosforu i azotu z polarnych głów fosfolipidów.

- Dokładna analiza energii elektrostatycznego oddziaływania AMB ? fosfolipid.

- Analiza rozkładu wiązań wodorowych AMB - woda.

Podobne obliczenia zostaną również przeprowadzone dla dimeru amfoterycyny B oraz dla jej pochodnych.


Publikacje

  1. Małgorzta Grabska, Analiza oddziaływań amfoterycyny B z modelem błony fosfolipidowej - badania metodami chemii teoretycznej., PG , (2001)
  2. Małgorzata Grabska, Kamil Sternal, Maciej Bagiński, Interaction of Amphotericin B with Model Phospholipide Bilayer - Molecular Modeling Studies., 8th International Symposium on Molecular Aspects of Chemotherapy, 5-9 September 2001, Gdansk, Poland, book of abstracts p. 167 , (0)
  3. Kamil Sternal, Jacek Czub, Maciej Bagiński, Molecular dynamics studies of interactions between Amphotericin B and phospholipid bilayer, Watoc 02 Lugano Szwajcaria , (2002) PC454
  4. Kamil Sternal, Jacek Czub, Maciej Bagiński, Molecular aspects of interaction between Amphotericin B and phospholipid bilayer: molecular dynamic studies, Journal of Molecular Modelling , (2003)
  5. Jacek Czub, Badanie oddziaływań amfoterycyny B z biwarstwą lipidową metodą dynamiki molekularnej, praca magisterska , (2002)
  6. Kamil Sternal, Analiza metodami chemii obliczeniowej właściwości molekularnych i oddziaływań w układach supramolekularnych pochodnych amfoterycyny B, sprawozdanie z działalności w ramach studium doktoranckiego , (2002)
  7. Kamil Sternal, Maciej Baginski, Edward Borowski, Interaction between amphotericin B derivatives and phospholipid bilayer - molecular dynamics studies., 5th Canadian Computational Chemistry Conference, July 27-30, Toronto , (2003) M01
  8. Jacek Czub, Sprawozdanie z I roku Studium Doktoranckiego (Wydział Chemii), , (2003)
  9. J. Czub, M. Bagiński, Interaction of amphotericin B with phospholipids in the model membrane - molecular dynamics study., Biophys.J 86(1), (2004) 2163P
  10. J. Czub, Sprawozdanie z działalności w ramach II roku Studium Doktoranckiego, PG Wydz. Chemiczny , (2004)
  11. K. Sternal, Analiza metodami chemii obliczeniowej właściwości molekularnych i oddziaływań w układach supramolekularnych pochodnych amfoterycyny B, PG Wydz. Chemiczny , (2004)
  12. M. Bagiński K. Sternal J. Czub E. Borowski, Molecular modelling of membrane activity of Amphotericin B, the polyene macrolide antifungal antibiotic, Acta Biochem. Pol. , (2005)
  13. J. Czub M. Bagiński, Comparative Molecular Dynamics Study of Lipid Membranes Containing Cholesterol and Ergosterol, Biophys. J. , (2006)
  14. J. Czub M. Baginski, Interaction of Amphotericin B with Cholesterol- and Ergosterol-containing Lipid Membranes - a Molecular Dynamics Study., The 2nd Yamada Symposium on Key Natural Organic Molecules in Biological Systems; Osaka, Japonia , (2005)
  15. J. Czub M. Baginski, Toward more realistic models of membranes: lipid bilayers containing different sterols, 2005 ISQBP Loew Memorial Meeting; New York, USA , (2005)
  16. M. Baginski, B. Cybulska, J. Grzybowska, E. Borowski, Studies on molecular aspects of amphotericin B mechanism of action leading to a new face of an old drug., The 2nd Yamada Symposium on Key Natural Organic Molecules in Biological Systems; Osaka, Japonia , (2005)
  17. J. Czub M. Bagiński , Modulation of amphotericin B membrane interaction by cholesterol and ergosterol - a molecular dynamics study, J. Phys. Chem. B 33, (2006) 16743-16753
  18. J. Czub M. Bagiński, Molecular dynamics as a tool to study drug-membrane interactions, 2006 ISQBP President's Meeting; Strasbourg, Francja , (2006)
  19. M. Baginski, J. Czub i K. Sternal., Interaction of Amphotericin B and Its Selective Derivatives With Membranes: Molecular, Chem.Rec. 6, (2006) 320-332
  20. M. Slisz, B. Cybulska, J. Grzybowska, J. Czub, R. Prasad, E. Borowski., Amphotericin B and its derivatives of varied selective toxicity: action on fungal strains, J.Antib. 60, (2007) 436-446
  21. J. Czub, E. Borowski, M. Baginski., Interactions of amphotericin B derivatives with lipid membranes - a molecular dynamics, BBA-Biomembranes 1768, (2007) 2616-2626
  22. Jacek Czub, Anna Neumann, Edward Borowski, Maciej Baginski, Influence of a lipid bilayer on the conformational behavior of amphotericin B derivatives - a molecular dynamics study, Biophys. Chem. , (2009)
  23. Baginski M., Czub J., Amphotericin B and its new derivatives - mode of action., Curr. Drug. Metab. 10(5), (2009) 459-69
  24. Neumann A., Czub J., Baginski M., On the possibility of the amphotericin B-sterol complex formation in cholesterol- and ergosterol-containing lipid bilayers: a molecular dynamics study., J. Phys. Chem. B 113(48), (2009) 15875-85
  25. Anna Neumann, Maciej Baginski, Jacek Czub, How Do Sterols Determine the Antifungal Activity of Amphotericin B? Free Energy of Binding between the Drug and Its Membrane Targets, J. Am. Chem. Soc. 132 (51), (2010) 18266-18272
  26. A. Neumann, M. Baginski, J. Czub, How Do Sterols Determine the Antifungal Activity of Amphotericin B? Free Energy of Binding between the Drug and Its Membrane Targets, Biophysical Society Annual Meeting 100, (2011) 156a-156a
  27. Anna Neumann, Jacek Czub and Maciej Baginski, New Insights into the Membrane Mechanism of Action of Amphotericin B from Molecular Dynamics Simulations, Biophysical Society Meeting, San Diego 102(3), (2012) 46a
  28. A. Neumann, M. Baginski, S. Winczewski, J. Czub, The Effect of Sterols on Amphotericin B Self-Aggregation in a Lipid Bilayer as Revealed by Free Energy Simulations, Biophysical Journal 104(7), (2013) 1485-1494
  29. A. Neumann, Molecular origin of the antifungal action of Amphotericin B ? computational approach., Politechnika Gdańska -, (2013) -
  30. J. Starzyk, M. Gruszecki, K. Tutaj, R. Luchowski, R. Szlazak, P. Wasko, W. Grudzinski, J. Czub, W. I. Gruszecki., Self-Association of Amphotericin B: Spontaneous Formation of Molecular Structures Responsible for the Toxic Side Effects of the Antibiotic., J. Phys. Chem. B 118, (2014) 13821?13832.
  31. J. Zielinska, M. Wieczor, T. Baczek, M.Gruszecki and J. Czub, Thermodynamics and kinetics of amphotericin B self-association in aqueous solution characterized in molecular detail, Scientific Reports 6, (2016) 19109
  32. A. Neumann, M. Wieczor, J. Zielinska, M. Baginski, J. Czub, Membrane sterols modulate the binding mode of amphotericin B without affecting its affinity for a lipid bilayer., Langmuir 14, (2016) 3452-3461

Centrum Informatyczne Trójmiejskiej Akademickiej Sieci Komputerowej
ul. G. Narutowicza 11/12, 80-233 Gdańsk   |   tel. 58-347-24-11
email: office@task.gda.pl   |   NIP: 584-020-35-93