Logowanie do System sprawozdań KDM

Modelowanie molekularne oddziaływań ligandów oraz białek z telomerowym DNA

Kierownik projektu: Maciej Bagiński

Politechnika Gdańska

Wydział Chemiczny

Gdańsk

Streszczenie projektu

Telomery są to wyspecjalizowane, wysoce zakonserwowane ewolucyjnie nukleoproteinowe struktury, znajdujące się na końcach chromosomów eukariotycznych. Telomery chronią końce chromosomów przed degradacją oraz łączeniem się ich końców. Istnieją pośrednie i bezpośrednie dowody na powiązanie funkcji telomerów z procesami starzenia się komórek, ich nieśmiertelnością i procesami transformacji nowotworowej, a także z chorobą Alzheimera. Najbardziej charakterystyczną cechą telomerów jest istnienie na końcu 3' pojedynczego, jednoniciowego odcinka DNA, który może tworzyć wiele inter i intramolekularnych struktur, takich jak np. G-kwadrupleksy i intermolekularne pętle telomerowe (ang. t-loop i d-loop). Telomerowe DNA (tDNA) może więc stać się obiecującym celem molekularnym dla projektowania nowych, możliwie wysoko specyficznych związków wykazujących efekt przeciwnowotworowy. Obecnie komponenty białkowe telomerów (jak np. białko telomeraza) są już wykorzystywane we wczesnej diagnostyce przeciwnowotworowej i poszukuje się inhibitorów telomerazy jako enzymu odpowiedzialnego za nieśmiertelność komórek w ponad 80% nowotworów. Niewiele jednak istnieje prowadzonych i udokumentowanych badań nad wykorzystaniem tDNA jako potencjalnego celu molekulanego.

Białka telomerowe mają zdolność wiązania sie zarówno do jednoniciowego jak i dwuniciowego telomerowego DNA. Do tej pory poznano kilka struktur krystalograficznych białek telomerowych (w tym ludzkich), gdzie pierwszym, najobszerniej do tej pory poznanym białkiem jest On-TEBP (Oxytricha nova Telomere End Binding Protein). Analiza właściwości molekularnych kompleksu tego białka z telomerowym DNA metodami chemii teoretycznej była przedmiotem wykonywanego projektu i jest jedynym znanymym badaniem właściwości molekularnych tego kompleksu. Przeprowadzone badania z jednej strony ustalają bardziej precyzyjną strukturę białka (niż to wynika z krystalograficznych badań strukturalnych). Było to możliwe dzięki badaniom przesunięć pKa. Obliczenia energii swobodnej asocjacji przyniosły z drugiej strony, wraz z obliczeniami rozkładu molekularnego potencjału elektrostatycznego, wytłumaczenie dlaczego tworzenie kompleksu przebiega sekwencyjnie. Przyłączenie do podjednostki alfa łańcucha DNA jest pod kontrolą termodynamiczną. Utworzony kompleks wytwarza zaś ujemny potencjał, ukierunkowany na podjednostkę beta. Drugi etap tworzenia kompleksu jest więc zorientowany przestrzennie. Zgadza się to z danymi eksperymentalnymi o sekwencyjnym tworzeniu tego kompleksu.

Wykonane badania umożliwiają wgląd w oddziaływania na poziomie molekularnym pomiędzy białkami a telomerowymi sekwencjami DNA.

Kolejnym etapem projektu było zbadanie oddziaływań związków badanych w Katedrze Technologii Leków i Biochemii z tDNA. Związki z grupy triazoloakrydonów wykazują właściwości przeciwnowotworowe oraz specyficznie oddziaływują z G-kwadrupleksami, strukturami tworzonymi przez jednoniciowy koniec telomerowego DNA (potwierdzone in vitro). Podjęta została próba wyjaśnienia molekularnej natury tych oddziaływań metodami chemii teoretycznej.

Publikacje

  1. Marcin Wojciechowski, Molekularne właściwości białka On-TEBP wiążącego się z telomerowym fragmentem DNA Oxytricha nova., Politechnika Gdańska , (2001)
  2. Marcin Wojciechowski, Federico Fogolari, Maciej Baginski, Molecular Properties of On-TEBP, a protein that binds to single stranded telomeric DNA, 8th International Symposium on Molecular Aspects of Chemotherapy, 5-9 September 2001, Gdansk, Poland, Abstract Book , (2001) 198
  3. Baginski M., Polucci P., Antonini I., Martelli S., Binding free energy of selected anticancer compounds to DNA - theoretical, Journal of Molecular Modeling 8, (2002) 24-32
  4. Marcin Wojciechowski, Sprawozdanie z II roku Studium Doktoranckiego (Wydział Chemiczny), , (2003)
  5. M. Wojciechowski, F. Fogolari, M. Baginski, Molecular properties of ternary Oxytricha nova TEBP-DNA complex, International Society of Quatum Biology and Pharmacology, President's Meeting, Como, Italy , (2004) poster 52
  6. M. Wojciechowski, F. Fogolari, M. Baginski, Thermodynamic and electrostatic properties of ternary Oxytricha nova TEBP-DNA complex, J. Mol. Biol. , (2004)
  7. Krzysztof Lemke, Marcin Wojciechowski, William Laine, Christian Bailly, Annette K. Larsen, Vibe H. Oestergaard, Anni H. Andersen and Andrzej M. Skladanowski, Induction of unique structural changes in guanine-rich DNA regions by the triazoloacridone C-1305 results in isoform-specific stabilization of topoisomerase II-DNA cleavable complexes, Gliwickie Spotkania Naukowe, Gliwice , (2004)
  8. Marcin Wojciechowski, Sprawozdanie z III roku Studium Doktoranckiego, Wydział Chemiczny, PG książka abstrakt, (2004) 99
  9. Krzysztof Lemke, Marcin Wojciechowski, William Laine, Christian Bailly, Vibe H. Oestergaard, Anni H. Andersen, Annette K. Larsen and Andrzej Skladanowski, INDUCTION OF STRUCTURAL CHANGES IN GUANINE-RICH DNA REGIONS BY THE TRIAZOLOACRIDONE C-1305 LEADS TO SPECIFIC STABILIZATION OF TOPOISOMERASE II-DNA CLEAVABLE COMPLEXES, EORTC-PAMM meeting, Arcachon, France , (2005)
  10. M. Wieczor, A. Tobiszewski, P. Wityk, J. Czub, Molecular Recognition in Complexes of Telomeric DNA with TRF Proteins as Studied by Molecular Dynamics Simulations, Biophysical Society Meeting, Biophys. J. 104(2), (2013) 255a
  11. A. Tobiszewski, M. Wieczor, P. Wityk, J. Czub, Interaction of a triazoloacridone derivative C1305 with telomeric DNA through mol ecular dynamics., 9th European Biophysics Congress, Eur. Biophys. J. Suppl-1 , (2013) 137
  12. M. Kogut, M. Wieczor, A. Tobiszewski, J. Czub, Molecular basis of the stability of G-quadruplexes -- a molecular dynamics simula tion study, 9th European Biophysics Congress, Eur. Biophys. J. Suppl-1, (2013) 91
  13. Wieczór M, Tobiszewski A, Wityk P, Tomiczek B, Czub J, Molecular Recognition in Complexes of TRF Proteins with Telomeric DNA., PLOS ONE 9(2), (2014) e89460
  14. Mateusz Kogut, Cyprian Kleist, Jacek Czub, Molecular dynamics simulations reveal the balance of forces governing the formation of a guanine tetrad?a common structural unit of G-quadruplex DNA, Nucleic Acids Research 7, (2016) 3020-3030

Centrum Informatyczne Trójmiejskiej Akademickiej Sieci Komputerowej
ul. G. Narutowicza 11/12, 80-233 Gdańsk   |   tel. 58-347-24-11
email: office@task.gda.pl   |   NIP: 584-020-35-93